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大麻素治疗精神障碍的研究进展

时间:2022-05-27  来源:精神疾病与心理卫生  作者:肖春风,王刚

大麻素作为大麻的主要活性成分,是大麻中特有的一组具有复杂活性的萜类次生代谢产物。临床研究证实大麻素具有特殊的药用价值,可被广泛用于治疗各类疾病。


迄今为止得到确切报道的大麻素成分已达百余种,其中以四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的文献报道数量居多,上述2种大麻素成分同时也是大麻中含量最多的主要有效成分。


自发现大麻素能够治疗某些精神障碍以来,揭示大麻素治疗精神障碍的药用机制逐渐成为相关领域热点科学问题。然而,截至目前,仍然缺少充足的证据支持任何一种大麻素成分的药用疗效和安全性。


THC是具有精神活性的大麻素成分,其发挥作用主要依赖于Ⅰ型大麻素受体(CB1R)及Ⅱ型大麻素受体(CB2R),并通过参与影响机体GABA/谷氨酸能神经传递和多巴胺释放过程,可以导致包括焦虑、妄想、知觉改变和认知缺陷在内的多种神经精神效应。


而CBD则不具有精神活性,并被认为具有抗感染和保护组织的作用。此外,CBD还可通过清除自由基增强抗氧化细胞防御,并通过线粒体膜上的CB1Rs抵消THC在细胞内的作用。


而大麻之所以被列为成瘾毒品,主要是因为使用THC等有效成分的大麻制剂会导致细胞质膜和胞内CB1R过度激活,导致一系列神经精神效应,并破坏机体内源性大麻素的调控衰减精度。


围绕CBD开展的临床研究指出,CBD作为一种缺乏精神活性的大麻素成分,可以治疗包括成瘾、焦虑、精神病性障碍、运动障碍和癫痫在内的多种神经精神疾病,并能在一定程度上避免THC可能引发的已知神经精神效应风险。


目前,关于大麻素治疗精神障碍相关的基础和临床研究层出不穷,学界对大麻素药用机制和临床应用潜力的认识正在不断深入。现通过复习既往国内外关于大麻素(主要围绕THC和CBD两种主要大麻素成分)治疗精神障碍相关基础和临床研究,综述大麻素治疗精神障碍方向的研究进展,以期指导相关领域下一步研究方向和临床治疗实践。


一、大麻素治疗各类精神障碍的研究现状


(一)大麻素治疗焦虑障碍


关于大麻素治疗精神障碍的相关研究,目前以焦虑障碍最为深入。自20世纪70年代以来,有关大麻素抗焦虑作用和抗抑郁作用的基础研究便陆续开展起来。


有研究证实内源性大麻素系统(ECS)可以参与调节个体焦虑情绪和心境状态,如大麻素等靶向ECS物质可以作用于特定脑区进而发挥特定效应,目前发现的交互脑区包括内侧前额叶皮层、杏仁核复合体、终纹床核和海马体。


此外,上述物质还可作用于CB1R,通过调节机体GABA能和谷氨酸能系统、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以及机体免疫系统激活过程等途径发挥特定效应。


需要注意的是,虽同为大麻素成分,CBD和THC作用于上述脑区却可以表现出不同的症状和行为影响,且CBD可部分抑制THC的精神活性作用。目前认为,大麻素抗焦虑/抗抑郁效果主要与5-羟色胺1A受体(5-HT1A)以及CB1R的激活有关。



有研究初步描绘了大麻素成分CBD抗焦虑作用的剂量反应关系,发现CBD治疗焦虑障碍的倒U型剂量反应曲线,CBD在较低剂量和较高剂量使用时对焦虑症状的改善作用不明显。


一项随机对照试验曾对24例社交焦虑障碍患者和12名健康被试者进行模拟演讲测试,与安慰剂组相比,CBD可显著降低患者的焦虑水平,提高患者的认知水平和减少患者的不适感。


2019年的一项回顾性研究使用CBD作为辅助治疗方案的成年患者,结果发现患者的焦虑症状与睡眠问题均得到持续改善,但在治疗期间存在一定波动。


神经影像学研究显示,CBD可以帮助调节社交焦虑患者的脑血流量。对10例社交焦虑障碍患者的影像学观察发现,CBD可显著降低患者的主观焦虑水平,患者左海马旁回、海马体和颞下回以及右后扣带回的脑血流量出现明显变化。


上述研究提示,CBD还可作用于特定脑区,通过调节相应脑区的解剖学功能进而发挥抗焦虑效应。


目前,针对大麻素治疗焦虑障碍的相关研究仍在陆续开展之中,如正在美国开展的一项Ⅰ期开放标签临床试验拟纳入16例成年受试者,目的在于验证CBD缓解焦虑症状的有效性,另有一项沿用上述研究方案,拟纳入75例焦虑患者的Ⅱ期随机双盲对照试验正在开展中。


更深入地,一项Ⅲ期随机对照试验拟纳入50例不同亚型焦虑障碍患者(广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍和广场恐惧症),观察CBD对不同亚型焦虑障碍患者焦虑症状的缓解作用。


既往关于大麻素治疗焦虑障碍的大多数研究存在样本量不足、欠缺代表性,研究设计欠严谨等缺陷,目前仍然难以明确大麻素治疗焦虑障碍的有效性和安全性,临床上使用大麻素成分治疗焦虑障碍仍需十分审慎。就现有结果来看,基于安全性考量,精神活性反应相对较小的CBD或可能成为未来的主要努力方向。


目前,多个关于CBD治疗焦虑障碍的临床试验正在紧锣密鼓地开展之中。


(二)大麻素治疗心境障碍


1.大麻素治疗抑郁障碍

大麻素可对个体心境状态造成显著影响,引发情绪上调和促发欣快感。


现有观点认为,大麻素能够通过调节ECS、激活5-HT1A受体发挥类抗抑郁剂效果。若干流行病学调查研究和临床试验发现,大剂量大麻素使用者相较于小剂量大麻素使用者或非大麻素使用者,其抑郁症状水平更高。



因此有观点认为,抑郁障碍患者应当尽可能避免使用大剂量THC。然而,一项研究发现,逾半数药用大麻使用者正在使用大麻治疗抑郁


一些研究发现,大剂量CBD可以发挥一定抗抑郁作用。然而,因为系统的抗抑郁治疗往往要求较长时间的药物维持,由此引出问题:CBD长期使用是否会引发焦虑样行为等不良反应?


最近的研究指出,CBD长期合理使用安全性尚可,并不会造成相关不良反应的发生。


尽管上述大麻素抗抑郁作用相关研究尚且局限于基础探索,但从目前的结果可见,CBD或是治疗抑郁障碍的潜在安全药物


综合上述,未来的研究重点应向如何合理使用CBD治疗抑郁障碍方向倾斜,锚定剂量效应曲线,进一步评估临床安全性。


2.大麻素治疗双相情感障碍

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评估大麻素用于治疗双相情感障碍的临床试验报道较少。


既往一项病例报道指出,大麻素或并不能有效用于治疗双相情感障碍。该研究报道了2例双相Ⅰ型障碍目前躁狂发作患者,研究指出,CBD虽然对改善双相情感障碍躁狂症状没有明显效用,但研究中的2例患者均对CBD表现出较好的耐受性,试验全程无任何不良反应报道。


上述的病例报道因为样本群体受限,结果并不完全可靠,双相情感障碍作为常见精神障碍的一种,在病理生理机制层面多与精神分裂症有所重叠。


能够推测,既已发现的大麻素治疗精神分裂症的显著效果或可同时见于治疗双相情感障碍,未来仍需大样本临床试验探索验证大麻素治疗双相情感障碍的有效性和安全性。



(三)大麻素治疗精神分裂症


与其他精神病性障碍类似,精神分裂症的发生发展涉及多个神经递质系统以及多个解剖学和功能学脑区,因此,精神分裂症的治疗一直是精神病学临床研究领域的一项重大挑战性课题。


随着研究的逐渐深入,近年来相关领域对精神病性障碍的认识有所更新,其中便包括ECS在其中起到何种重要作用固有认识的颠覆。近期的研究指出,ECS在精神病性障碍发生发展中或许扮演着不容忽视的重要作用,提示大麻素治疗精神病性障碍的潜在有效性。


既往研究发现并证实,以THC为代表的大麻素与精神分裂症的发生之间存在显著关联,大麻素的不当使用或可导致精神分裂症的发生。然而,与THC相比,CBD却可对精神分裂症起到治疗作用,相关机制有待进一步研究。


目前的观点认为,同典型抗精神病药和非典型抗精神病药发挥相关效应的机制一致,CBD发挥抗精神病药物活性的生物学机制可由前额叶皮层和伏隔核神经元的激活增加解释。


近期有研究指出,与接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者相比,接受CBD治疗的精神分裂症患者的N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)血清水平更高,其精神病性症状得到显著改善,机制涉及CBD通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性增加AEA的水平。


然而,也有近期的临床研究发现,使用CBD作为辅助剂治疗病情稳定的精神分裂症患者,并不会明显改善患者的症状和认知功能,但同时也不会带来明显的负面效应。


(四)大麻素治疗神经发育障碍


1.大麻素治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)

既往有研究发现,部分ADHD成年患者选择自行使用大麻的办法缓解自身症状。


一项随机对照试验研究结果提示,纳比莫尔(大麻素/萜烯组合剂)虽然不会损害使用者的认知功能、在治疗ADHD方面表现出了一定潜在有效性,但研究主要结局并未提示显著差异。该药耐受性良好,试验中仅1例严重不良事件报道(肌肉痉挛)。


此例研究虽然存在样本量较小等问题,但提供了大麻用于治疗ADHD的潜在有效性以及ECS在ADHD发生发展过程中起到重要作用的初步证据。


2.大麻素治疗孤独症谱系障碍(ASD)

ASD以社交行为缺陷和一系列相关神经精神症状为主要特征,在临床上并不少见。


截至目前,ASD发病机制仍不完全清楚。近来,有学者指出,妊娠期间神经发育异常可能是ASD一大主要病因,该观点已经得到学界广泛关注和支持。


既往的一些研究发现,在ASD患者的诸多脑区,如大脑皮质、小脑、海马体、杏仁核等区域均可观察到神经解剖学和细胞结构的异常。此外,鉴于ECS在控制个体情绪反应、对环境的行为反应以及社交互动中的作用,推测其与ASD表型之间存在密切关联


最近的一项研究显示,ASD患者的AEA血清水平较低,进一步证实ECS在ASD发生发展过程中起到一定重要作用。有学者认为,CBD或可以基于瞬时感受器电位香草素受体1(TRPV1)的激活,间接调节催产素和加压素分泌,进而发挥治疗效应。


目前暂无大麻素治疗ASD的临床试验报道



(五)大麻素治疗PTSD


PTSD最初是焦虑障碍诊断条目下的子诊断,DSM-5正式将PTSD列入独立的疾病列目,即“创伤及应激相关障碍”。


截至目前,暂无能够有效治疗PTSD的针对性药物和(或)心理干预手段,已经批准用于PTSD治疗的药物有抗焦虑药和抗抑郁药,但临床具体收效不佳(可能是因为抗焦虑药、抗抑郁药并不作用于记忆形成维持过程)且可引发多种不良反应。以上挑战对开发PTSD新药提出了迫切需求。


多项研究证实,ECS破坏可以显著影响CB1基因敲除小鼠的恐惧消退时程,提示CB1R在恐惧消退过程中的重要作用,由此验证大麻素或可成为治疗PTSD的潜在药物


一种惊恐发作和PTSD的概念模型指出,CBD可以减少捕食应激暴露引发的防御行为。有研究发现,CBD可以干扰个体对不良事件的学习和记忆过程,在记忆获取阶段之前或不良记忆恢复阶段之前给予CBD可以抑制创伤相关反应。


基于现有发现,因为大麻素可以直接作用于机体记忆形成和消退等全过程,可以认为是一种具有针对性的PTSD治疗药物,因此具有相对广阔的应用前景和可观的发掘价值。


然而,由于目前较少有设计严谨的临床试验验证大麻素治疗PTSD的有效性,真正将大麻素应用于临床实践仍需相当长一段时间的努力。


(六)大麻素治疗强迫症(OCD)


Kayser等学者于2020年发表的研究中首次探究了大麻治疗OCD的有效性,研究纳入12例成年OCD患者,予两种不同成分大麻治疗,一种THC含量较高,另一种CBD含量较高。


研究结果发现,THC/CBD对强迫症症状并无改善作用。此外,研究还发现,THC可使受试者自评量表中兴奋感维度评分增高,并使患者心率、舒张压/收缩压升高。


在治疗后前40 min内,安慰剂组患者相较于大麻试验组患者焦虑自评评分改善程度更大。


上述研究作为首项大麻素治疗OCD的随机对照试验,初步探索了大麻素治疗OCD的有效性。从结果可以看出,大麻素治疗OCD并无效果,但限于研究样本代表性问题,未来需要更多大样本临床试验进一步验证大麻素治疗OCD的有效性和安全性。


(七)大麻素治疗失眠


观察性研究证据表明,大麻对多种疾病表现出显著的治疗效果,包括疼痛、焦虑和PTSD共病失眠等


早期有文献报道了CBD治疗有童年创伤暴露史女童的成功案例。研究发现,口服CBD可以明显减轻患者的焦虑症状,并可显著改善患者的睡眠质量。


后期开展的回顾性病例系列研究通过分析72例因焦虑和睡眠障碍而接受CBD治疗成年患者的相关数据发现,79%的患者在研究开始第1个月内的HAMD评分显著改善,且在整个试验期间(12周)保持在较低水平;67%的患者在研究开始第1个月内的匹兹堡睡眠质量指数量表评分得到改善,但治疗效果随着时间推移逐渐消失。由于此项研究并未进行必要的统计学分析且样本选择存在一定问题,研究结果并不十分可靠。


尚有一些针对非精神障碍其他疾病的研究同样发现了大麻素对失眠的治疗效果。


例如,Johnson等评估了THC/CBD喷雾剂和THC喷雾剂在缓解晚期癌症患者疼痛症状的长期安全性和耐受性,结果提示,大麻素可以有效持续减少患者的疼痛感知,且能显著改善患者的失眠症状


目前大麻素治疗失眠的研究数量匮乏,迄今为止,尚无评估大麻素治疗失眠的针对性临床随机试验报道。2018年,澳大利亚学者启动了一项评估大麻素治疗慢性失眠的临床试验,截至目前研究结果尚未公开报道。


(八)大麻素治疗物质依赖


虽然有多项临床随机对照试验发现,大麻素可以在一定程度上减轻大麻依赖以及鸦片依赖患者的戒断反应并能降低患者的心理渴求。


但最近的一项临床随机对照试验使用萘咪唑口喷剂联合动机强化和认知行为治疗对患者进行为期12周的干预,研究结果最终并未发现显著临床改善效果。


鸦片依赖方向的大麻素药用研究数量相较之下更为有限,开展于2015年的2项临床随机对照试验结果并不支持大麻素用于鸦片依赖的临床治疗。


既往大麻素用于物质依赖的相关临床随机对照试验普遍存在着样本量较小、干预持续时间较短的问题,使研究结果说服力大打折扣。


(九)大麻素治疗AD


AD是一种慢性进行性神经退行性疾病,患者胆碱能神经元异常退化缺失,导致记忆力下降(短期和长期),进而可能发展为各类精神障碍。


AD具有两大主要病理学特征:由于β淀粉样蛋白(Aβ)沉积于细胞外而形成的老年斑以及由于过度磷酸化tau蛋白异常聚集而形成的神经原纤维缠结


目前已有研究发现,体外CBD可以通过促淀粉样蛋白前体蛋白(APP)泛素化抑制tau蛋白过度磷酸化,并能减少Aβ的异常产生;而体内CBD则可以逆转双转基因AD模型小鼠的认知缺陷进程。


此外,还有研究表明,CBD联合THC可以防止学习功能缺陷的发生发展。上述基础实验的研究结果提示大麻素或可有效用于治疗AD。


vandenElsen等在其2015年发表的文献中指出,大麻素或可以改善AD患者症状。但由于研究纳入的受试者在试验期间合并使用了其他抗精神病药,研究结果并不能有力证明大麻素治疗AD的确切药用价值。


(十)大麻素治疗PD精神系统症状


PD是一种以运动缺陷(运动机能减退、震颤、肌张力异常等)为特征性症状的神经退行性疾病,患者常在疾病发展后期出现各种精神疾病不良转归,如睡眠障碍、认知缺陷、焦虑、抑郁、精神病性症状等。


现有研究发现,CBD可以有效减轻PD患者精神病性症状,但对PD相关运动缺陷的治疗效果并不明显


然而,动物实验研究结果表明,CBD或可通过作用于5-HT1A受体,预防甚至逆转发生于啮齿动物中的肌张力障碍



此外,CBD具有神经保护作用,延缓PD病程进展,可能涉及的机制有:


● 提高黑质中铜锌超氧化物歧化酶mRNA水平,减少多巴胺消耗并降低尾壳核中酪氨酸羟化酶活性;


●  维持机体谷氨酸稳态,减少小胶质细胞的活化,直接通过激活原肌球蛋白受体激酶A诱导神经发生;


●  促进突触素-1和生长相关蛋白43的表达,从而诱导神经突触形成与延长。


(十一)大麻素治疗神经性厌食症


关于大麻素治疗神经性厌食症的研究数量有限,目前明确支持大麻素在治疗神经性厌食症方面应用的循证证据较少。


Andries等学者曾围绕大麻素治疗神经性厌食症开展一项随机双盲交叉试验,研究结果发现,予屈大麻酚的患者相较于对照组在治疗后平均体重增加(0.7±1.4)kg,而进食障碍调查量表评分未见明显变化。


二、总结与展望


本文通过复习、综述既往关于大麻素治疗各类精神障碍的基础机制研究和临床效用验证研究,发现大麻素或可经由多种生理作用途径有效治疗多种精神障碍。


尤其应该注意的是,THC作为含量最高的植物大麻素,与多种精神活性反应的发生显著相关。考虑到THC的精神活性反应致发作用,目前研究的主要焦点已经逐渐集中到CBD上来。


截至目前,大麻素精神障碍临床药用研究数量较少,已开展的大部分临床随机对照试验普遍存在着样本量较小、研究设计欠严谨、试验观察时间较短等问题,并不能满足大麻素精神障碍临床药用实践的指导需要。


下一阶段,需要就文中提到的若干问题继续丰富大麻素治疗精神障碍的药理机制和临床实践循证基础。


虽然大麻素具有相对广阔的临床药用前景,但大麻作为一种毒品制备原材料,开展大麻素相关药用研究必须严格遵照现行法律法规的相关规定


目前,我国尚未批准任何医用大麻的种植以及任何含有THC等活性大麻素成分的药物上市。CBD虽未被列入国际禁毒公约附表和我国麻醉药品目录(正如上文所述,CBD不具有精神活性),但以提取CBD为目的的大麻种植必须经由相关部门许可


研究承担单位应当在计划开展大麻素相关药用研究时,注意取得相关部门的充分知情同意和积极配合,而非仅关注试验规模和学术研究设计的完整性。

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