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精神分裂症病因学研究

时间:2022-06-05  来源:精神疾病与心理卫生  作者:丁香园

一、背景资料


精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的精神疾病,人群终生患病率接近 1%,预后不佳,临床表现异质性大,包括阳性症状、阴性症状以及认知障碍等。阳性症状患者多选择药物治疗,但阴性症状及认知缺陷患者病情不易控制。因此,对精神分裂症新治疗亟需深入了解其发生、发展的病理生理机制。

近年来,随着人们对其病因及发病机制进行了多层次、多方面、多学科探索,目前被业内广泛接受的假说包括:神经递质(多巴胺、谷氨酸和GABA)相关假说,神经发育障碍假说,免疫机制假说等。抗精分药物治疗已提供充足循证医学证据证明多巴胺受体药物具有有效延缓疾病发展及减轻症状的能力。而在研究领域,也有证据证明谷氨酸和GABA与精神分裂症发生发展存在关联,但相关药物开发目前尚不理想,推测与精神分裂症临床异质性较大有关。


二、发生机制


1. 神经递质假说


精神分裂症患者存在多条神经递质通路功能及代谢异常,进而影响多个神经系统抑制/兴奋状态,最终引起疾病发生,以多巴胺D3受体(DRD3)为例,该受体位于大脑边缘区域, 与认知、情感和内分泌等功能相关,现阶段DRD3基因多态性与精神分裂症的关联研究主要针对Ser9 Gly展开, 但由于人群、种族、地域的差异及样本纳入标准的不同, 国内外研究结果也不尽相同,多数研究认为DRD3基因多态性并非精神分裂症的易感基因,而在核心家系的研究中发现, 具有Gly9 Gly基因型患者出现抑郁、反应缺乏等症状较多, 提示DRD3基因变异或与精神分裂症患者症状有关。


2. 神经发育障碍假说 


自20世纪80年代提出后即主导后20年病因学研究方向,该假说主要基于神经疾病发育模型。如孤独症跟分裂症有很多相似的地方,都属于发育障碍,因此提出了神经发育假说。该假说的主要观点为多种遗传和环境因素之间的相互作用会干扰正常的大脑发育,特别是突触的形成和连接,这些变化最终导致异常的信息处理,最终导致了精神分裂症的发生。


3. 免疫机制假说 


细胞因子为机体免疫细胞面对有害刺激而分泌的信号蛋白,主要由 T 淋巴细胞分泌产生,包括白介素(IL)、干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子及趋化细胞因子等,在整个免疫应答过程中发挥重要信息传递作用。细胞因子参与神经炎症、神经发育障碍、神经递质变化,一定程度上反映免疫系统在精神分裂症发生、发展中的相关作用。当机体发生炎症时,外周血释放的炎性细胞因子可通过血-脑屏障或传入神经进入中枢系统,激活炎症级联反应,进而对大脑结构及功能产生影响。IL-1β为IL-1家族成员,由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元合成和释放,能够参与神经保护、神经退行性改变并具有调节突触可塑性等多种生物学功能。IL-1β基因多态性除影响IL-1的表达外,还与罹患精神分裂症风险增加有关,并发现精神分裂症患者外周血中IL-1β的 mRNA表达显著升高。一项对精神分裂症患者外周血(血清及血浆)细胞因子水平的荟萃分析显示,患者首发组和急性复发组的外周血IL-1β水平高于健康对照组。同样,外周血的独立研究显示,未服用抗精神病药物的首发精神分裂症患者的IL-1β较对照组显著升高。


参考文献:

[1] Lieberman JA, First MB. Psychotic disorders[J]. N Engl J Med, 2018, 379(3): 270-280.

[2] Lai CY , Scarr E , Udawela M , et al. Biomarkers in schizophrenia: A focus on blood based diagnostics and theranostics[J]. World J Psychiatry, 2016, 6(1): 102-117.

[3] 陶凤芝, 李志行, 王继军. 精神分裂症相关炎性细胞因子研究进展[J]. 神经疾病与精神卫生, 2021, 21(1): 41-45.

[4] 周岑, 王晓东, 沈丽, 等. 精神分裂症发病机制相关基因多态性研究进展[J]. 医学综述, 2020, 26(8): 1553-1557, 1562.

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