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面向抑郁症精确诊断和精准治疗的脑影像学生物

时间:2022-06-22  来源:brainnews认知心理  作者:精神影像学

发展历史

抑郁症的全称是重性抑郁障碍(major depressive disorder, MDD),主要症状包括情绪低落、兴趣减退和愉悦感缺失等,目前已经是世界范围内第二大健康负担。目前抑郁症诊疗的一大挑战是缺乏客观标志物,诊断主要依靠临床医生问诊,治疗则依赖试错法,使得诊疗效果均不能令人满意。以磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)为代表的脑成像特别是静息态脑功能成像(resting state functional MRI, R-fMRI)长久以来被研究者们认为是找到抑郁症客观标志物的重要技术路径。尽管领域内已经进行了大量研究,仍然未能找到可以向临床转化的影像标志物。进展不佳的一个原因是普遍流行的小样本研究的检验力不足,难以发现抑郁症效应量较小的脑功能异常。另一原因则是不同研究组采用的不同数据处理方式造成的结果互不一致。


为了应对这两大挑战,中国科学院心理研究所抑郁症大数据国际研究中心主任严超赣研究员联合杭州师范大学臧玉峰教授和中南大学湘雅二医院赵靖平教授等国内多家研究机构,发起了抑郁症脑影像大数据联盟(Depression Imaging REsearch ConsorTium, DIRECT)。DIRECT 联盟旨在联合国内外抑郁症研究领域相关专家,建设抑郁症脑影像多中心大数据,开发可靠的抑郁症脑影像学生物标志,展开抑郁症纵向跟踪研究,开发脑影像引导的抑郁症精准神经调控新疗法,改进抑郁症的精确诊断和精准治疗。


DIRECT 联盟鼓励各个参与单位对数据进行独立的分析,所有参与单位都可向联盟提交数据分析计划,联盟委员会将对这些申请进行审核,对于重复的申请进行协调,并提出改进意见。此外,联盟方法学工作做还定期组织脑影像数据处理培训,提升各个参与单位的数据处理能力,并在各个单位遇到数据处理问题时提供技术支持。


近日,DIRECT 联盟受邀在 Psychoradiology 撰文回顾了 DIRECT 联盟的历程和主要研究发现,并展望了该领域未来的工作方向。


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REST-meta-MDD 计划

2017年 DIRECT 联盟发起了第一个研究计划:抑郁症静息态功能磁共振成像多中心数据荟萃分析(REST-meta-MDD)计划。该项目纳入了国内17个抑郁症科研团队的1300名抑郁症患者和1128名健康对照的脑影像数据,汇聚了前所未有的抑郁症 R-fMRI 大数据,保证了研究的统计检验力。另外,该项目采用了标准化的预处理流程,即所有参与中心均统一使用 DIRECT 联盟发起人之一严超赣研究员开发的标准化预处理流水线软件 DPARSF,随后共享经过预处理后的结果文件进行后续分析。这样不仅提升了数据处理方法的一致性,还保护了被试的隐私。2020年1月1日起,经过标准化流程预处理的数据已经向全球研究者开放(http://rfmri.org/REST-meta-MDD)。迄今已有包括 Stanford University 和 University of North Carolina 在内的200多家研究单位申请并获批使用,其中 Stanford University 的研究已发表在 NeuroImage: Clinical 期刊上。


本文将对 REST-meta-MDD 计划目前已经取得的丰富成果进行简要回顾。

DIRECT 研究的主要成果:与 正常对照相比,MDD患者(A)DMN 网络内 FC 降低(Yan 等,2019);(B)大脑全局效率(Eglob)和局部效率(Eloc)均有所下降(Yang 等,2021);(C)时间动态特性发生变化(Long 等,2020);(D)DMN(红色)、VN(蓝色)、FPCN(黄色)以及腹侧和背侧注意网络(绿色)中非对称系数的改变(Ding 等,2021);(E)DMN、VN 和 SMN 区域的 VMHC 降低(Deng 等,2021);此外,(F)根据 DMN 中的 FCs 可将 MDD 患者分为两个亚型(Liang 等,2020);(G)具有胃肠症状的 MDD 患者的灰质体积和密度相对于不存在此类症状的患者存在显著差异(Liu 等,2021)。MDD,重度抑郁障碍;DMN,默认模式网络;VN,视觉网络;FPCN,额顶叶控制网;SMN,躯体运动网络;FC,功能连接;VMHC,镜像同伦功能连接。


1. 抑郁症的功能连接异常

基于 REST-meta-MDD 项目的第一项研究着眼于一个相对直接的问题:抑郁症默认网络内部功能连接强度相对于健康对照有什么变化?尽管已有文献提出,抑郁症患者相对正常对照,其默认网络内部的功能连接可能存在异常上升,并且这种异常上升可能是反刍思维(rumination)的神经机制。但仍有不少文献报道了与之相反的研究结果。因此,REST-meta-MDD 项目希望基于大数据研究回答这一问题:抑郁症默认网络内部功能连接具体存在何种异常?结果有些出乎意料:抑郁症患者默认网络内部的功能连接相对健康对照实际上是显著下降了(图 1A)。进一步的分析表明,这种下降效应主要是由复发患者贡献的,并且可能反映了抗抑郁药物的作用。另一个需要考虑的因素是人种差异。前人文献中报告的抑郁症默认网络功能连接上升主要来自高加索人种,而 REST-meta-MDD 项目的被试则全部来自中国,这也凸显了跨文化汇聚被试,考察人种差异在抑郁症脑机制中影像的重要性。


2. 抑郁症患者脑网络的拓扑属性异常

图论(graph theory)是研究脑网络等复杂系统的良好框架。一个著名的发现是,人脑系统具有“小世界”(small world)属性,即同时在全局和局部具有高效率。DIRECT 联盟中来自浙江大学附属第一医院和中国科学院心理研究所的研究者们对 REST-meta-MDD 项目数据的图论属性进行了深入分析。结果表明,抑郁症患者脑网络的全局效率(global efficiency)和局部效率(local efficiency)均异常降低(图 1B)。并且这种降低也主要是由复发患者贡献的,可能与他们长期服用抗抑郁药物有关。


3. 抑郁症患者脑网络动态性特征的异常

脑活动并不是在一个时间段内保持一致的,而是随着时间进展发生着变化。因此,DIRECT 联盟也利用大数据对这一问题进行了探究。结果表明,抑郁症患者相对于健康对照脑活动的动态性异常上升,并且这种上升还与患者的抑郁严重程度存在显著相关(图 1C)。这些结果提示抑郁症患者的脑活动可能难以维持一种稳定的状态,一些异常的脑功能连接可能会干扰那些正常的脑活动交互。


4. 抑郁症的异常功能偏侧化

偏侧化是指大脑两个半球在进行活动时承担不同的功能并表现出不同的活动模式。DIRECT 联盟的研究者使用2个不同的指标——非对称系数(parameter of asymmetry, PAS)和镜像同伦功能连接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)对抑郁症患者的脑功能偏侧化异常进行了探究。结果表明抑郁症患者在广大的脑区都表现为 PAS 上升(图 1D)和 VMHC 下降(图 1E),提示他们的大脑功能偏侧化下降,这可能影响了抑郁症患者的大脑正常地进行心理活动。


5. 抑郁症亚组

抑郁症的一个重要特点是患者之间的差异很大。将抑郁症分成不同的亚组,对不同亚组给予不同类型的治疗可能有助于改善疗效。DIRECT 联盟的研究者们在分析中使用多元聚类算法将抑郁症患者分成了 2 个亚组,一个亚组的默认网络内部功能连接较高,另一个则较低(图 1F)。此外,DIRECT 联盟还对具有特定特征的抑郁症病人的脑网络特征进行了分析,发现具有胃肠症状的抑郁症患者的脑结构(灰质体积和密度)相对于不存在此类症状的患者存在显著的不同(图 1G)。


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未来计划

在 REST-meta-MDD 项目取得了阶段性进展以后,DIRECT 联盟发起了第二轮数据共享工作,针对 REST-meta-MDD 项目的一系列局限,第二轮工作将从以下几个方面着手:


1. 探究不同人种抑郁症脑机制的差异

DIRECT 联盟将与国际多中心抑郁症大数据研究联盟 ENIGMA-MDD 合作,汇聚来自中国和高加索人群的被试,直接比较中国抑郁症患者与高加索人种抑郁症患者脑机制方面的异同点。


2. 进行皮层水平的数据处理

REST-meta-MDD 项目汇聚的数据是基于 DPARSF 和 spm 的 volume 空间数据。近年来脑影像数据方法学领域的研究者们指出基于皮层水平的数据处理可以极大提升脑影像结果的准确度。但是在多中心数据汇聚工作中进行皮层水平数据处理的一大挑战是缺乏方便高效的数据处理工具包。DIRECT 联盟方法学团队基于近年来国际脑影像数据处理方面的进展开发了 DPABISurf 工具包,显著降低了皮层水平数据处理的学习难度,下一阶段 DIRECT 联盟将汇聚基于皮层水平处理的高精度脑影像数据,提升结果的准确度。


3.探索除抑郁症以外其它精神疾病的脑机制

长久以来临床上的一大挑战是如何高效准确地在不同精神疾病(抑郁症、双相障碍、精神分裂症等)之间进行鉴别诊断,这是由于我们对于这些疾病的致病机制的理解尚不充分导致的。下一阶段 DIRECT 联盟还将共享其它种类的精神疾病(双相障碍和精神分裂症)的脑影像数据。


4. 探究药物对疾病患者脑功能网络的影响

REST-meta-MDD 项目的一个重要发现是抑郁症患者的脑功能连接和拓扑属性特征可能与抗抑郁药物的影响有关。在前期的一个较为初步的纵向研究中,DIRECT 联盟研究者们也确实发现经过 8 周的抗抑郁药物治疗以后,抑郁症患者全脑的功能连接相较于治疗前显著下降。未来 DIRECT 联盟将采用更为精准的研究设计,系统探究抗抑郁药物对患者脑功能网络的影响。


5. 聚焦患者脑白质异常改变

到目前为止 DIRECT 联盟主要聚焦脑灰质,特别是其功能活动。近年来脑影像的发展,特别是弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术的发展让对脑白质的探究成为了可能。未来 DIRECT 联盟将首先开发简便易行的脑白质数据处理工具包,并汇聚相关的数据。


6. 致力于将基础研究结果向临床诊治的转化

脑功能成像导航经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是脑影像研究向临床转化的可能路径之一。其解决的主要问题是如何进行精准 TMS 刺激,即找到个体化精准靶点。经过 DIRECT 联盟研究组的前期探索,目前已经初步明确了抑郁症的一个重要心理现象——反刍思维的脑网络机制。接下来 DIRECT 联盟希望首先开发个体化靶点搜寻算法,并使用严格随机双盲临床试验验证该算法以及干预方案的临床有效性。

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